项梁下令楚军分军，以刘邦、项羽领兵，率楚军一部攻城阳，刘项二人率军攻下城阳，屠之。然后追击秦军至濮阳东，再次大破秦军，秦军这时得到增援，军势再次振兴，据守濮阳，放水环绕城池。刘项二人于是绕过濮阳，转攻定陶。定陶未攻下后，又向西攻打雍丘，刘项两军大破秦兵，刘邦麾下曹参，斩杀三川郡的郡守李由，并俘虏秦侯一人。
正当刘项两军进攻陈留之时，章邯大破项梁于定陶，项梁战死。刘项二人大惊，在商量后决定放弃陈留，还军东归。刘项二人分兵，项羽军驻彭城西、吕臣军驻彭城东，而刘邦军驻砀县。项梁之死，使诸侯震怖，秦军挟战胜余威常追亡逐北，章邯经过连番胜利，认为楚国已不足虑，北上进攻赵国，攻下邯郸后把民众都迁徙到河内，并毁掉邯郸的城墙。而赵军退守巨鹿，章邯率军进围赵王歇与赵相张耳于巨鹿。
楚怀王把都城由盱眙迁至彭城，将吕臣与项羽的军队合并起来自己统领，封刘邦为武安侯，升任砀郡长，统率砀郡兵马；项羽为长安侯，任鲁公。经过一番调整之后，楚国局势稳定下来，刘邦此时已统筹整个砀郡旧魏地区兵力，其地位实际比项羽的县公要高。
与此同时，被困于巨鹿的赵王歇与张耳多次遣使向楚国求援，楚怀王答应救赵。楚国北路军以宋义为主将，西路军以刘邦为主将。楚怀王与诸将约定：谁先攻入并平定关中，谁就可在关中称王。
刘邦军往西攻城略地，一路收集陈胜、项梁的散卒，经由砀县到达成阳县，先在成武县南面攻破东郡的郡尉所率领的部队，又在成阳县南面攻打王离军，在杠里与秦军对垒相持，攻破秦二军、河间守军，刘邦率领曹参、樊哙、灌婴、傅宽、郭蒙等，与秦将王离交战，大破其军。刘邦引兵西进，在昌邑遇到彭越的部队，遂与其合力进攻昌邑，没能攻下，只得返回栗县。在栗县时，刘邦遇到刚武侯，吞并他的部队，刘邦军队增加了四千多人，接着与魏将皇欣、魏申徒武蒲军合攻昌邑，又没攻下，刘邦决定舍弃昌邑不打，率军西行。
刘邦西经高阳县，郦食其是高阳里的门卒，认为经过高阳的军队很多，只有刘邦拥有很大的器量，于是求见刘邦。此时刘邦坐在床上，令两个女子替他洗脚，郦食其未行拜见之礼，拱手长揖说：“足下要是真想推翻无道之秦，就不应坐着来接见长者。”刘邦听后而起，整衣表示歉意，请入上座。郦食其建议刘邦袭击陈留。刘邦采纳郦食其的计策，袭击陈留县，得到秦军囤积的粮草，刘邦封郦食其为广野君，任命他弟弟郦商为将，领陈留之军。刘邦军在亳县南部与秦军交战，又往西到达开封，秦将赵贲率领秦军在开封北面与刘邦交战，刘邦携麾下曹参、樊哙、夏侯婴、灌婴、傅宽、靳歙等大败赵贲。
赵贲兵败退守开封城，郦商率领陈留县兵，与刘邦、曹参一同包围开封城，没有攻下。刘邦转而西进，率领麾下曹参、樊哙、夏侯婴、傅宽、郭蒙等人在白马、曲遇东面与秦将杨熊交战，大破杨熊军，曹参俘虏秦国司马、御史各一人；夏侯婴累计俘虏六十八人，收降士卒八百五十人，并缴获官印一匣。刘邦部队又在阳武再次击退杨熊，杨熊败走逃至荥阳，被秦二世派人杀死。
张良早前劝项梁立韩成为韩王，并随韩王成西至韩地略地，但接连数月所略之地每占辄失，始终没打开局面，因此游兵于颍川郡一带。当刘邦从洛阳南出轘辕山行进时，张良领着一队兵马前来跟从刘邦，刘邦向南攻取颍阳县，屠灭全城。接着攻打长社，凭借张良的协助攻占了韩国的轘辕关，又夺取缑氏县，接连打下韩地的十多座城邑，击破了秦将杨熊遗留的守军。
刘邦攻取韩地阳城期间，让张良凭借韩国司徒的身份去招降韩国旧地，得到韩国王室后裔韩信的加入，并让他担任韩王成的将领。刘邦略定韩国一带，让韩王成留守韩国旧都阳翟，带着张良继续进军，韩信也率领他的军队跟随刘邦。
赵国的别将司马卬，正想渡过黄河进入函谷关，刘邦向北拿下平阴县，截断黄河渡口，刘邦向南进军，携麾下曹参、周勃、樊哙、郦商、夏侯婴、灌婴与秦军在洛阳东部、尸乡北部交战，再次大破赵贲大军。刘邦击溃赵贲后，继续进攻洛阳，没能攻克，转而南下阳城，收编城中马匹骑兵。往南攻打南阳郡，在犨县东面、阳城东面击破南阳郡守吕齮，吕齮退守宛城。
刘邦想绕过宛城直接西进，张良劝道：“您虽欲急入关，秦兵尚众，距险。今不下宛，宛从后击，强秦在前，此危道也。”于是，刘邦在夜晚引兵还攻宛城，变更旗帜，天未明，就将宛城团团围住。曹参、樊哙领军攻打宛城，先登陷阵。吕齮想要自杀，他的门客陈恢加以劝阻，并出使楚营，与刘邦约定举城归降，并建议刘邦带着降兵西进，留下郡守守城，刘邦于是封吕齮为殷侯，封陈恢食邑千户。在刘邦平定南阳郡时，项羽和章邯在殷墟会盟，章邯率军投降项羽，项羽也带着降兵行进。
刘邦率军继续西行，各地没有不降服的，到达丹水，而高武侯鳃、襄侯王陵这时也加入刘邦所率领的楚军，攻下西陵、胡阳。并且番君吴芮的部将梅鋗也至此，与刘邦军联合，攻下析、郦等地。
刘邦所部楚军进兵至武关东面，派魏人宁昌出使秦廷，而这时章邯也投降了项羽。秦丞相赵高弑杀秦二世，令使者回报刘邦，想要和刘邦约定平分关中，刘邦认为赵高在使诈，于是听从张良之计，让郦食其、陆贾劝降武关秦将，趁此机会袭取武关。之后，刘邦一面率军西进，一面令郦商别将攻取秦的汉中、巴、蜀等地，接着刘邦军再在峣下击败秦军，进至秦都咸阳附近的蓝田。秦廷在组织了最后的力量，与刘邦军大战于蓝田，遭遇大败，此后，秦朝失去了所有的抵抗力量。
刘邦的军队先于各路诸侯到达灞上，秦王子婴乘素车、驾白马，用丝带系颈，手捧着皇帝的玉玺符节，在轵道旁投降，秦朝至此灭亡。刘邦进入了咸阳后，看着富丽堂皇的宫殿，刘邦有些留恋，准备就此住下，樊哙劝他注意天下还没有平定，别忘了秦的前车之鉴。刘邦根本听不进去，直到张良亲自来劝，他这才认识到了问题的严重性，率军退到了灞上。
刘邦到达灞上之后，便召集当地的名士，和他们约法三章：杀人者死，伤人和偷盗要受到相应的处罚。其他秦朝的苛刻法制一律废除，这使他得到了民心支持。
项羽率领诸侯军队抵达关中，范增劝他趁机除掉刘邦，项羽就下令准备，要在第二天进攻。这时的刘邦在兵力上，无法和项羽带领的诸侯国军队相抗衡，他只有十万军队，项羽有兵力四十万。项羽的叔父项伯，因与张良有老交情，连夜潜入营中劝张良走，以免开战被杀。张良不愿丢下刘邦，就将消息透露给了刘邦，惊慌之下，刘邦赶忙向张良要计策，张良让刘邦赶紧去见项伯，说明自己没有野心和项羽争夺王位。刘邦依计会见项伯，说明自己并无称王野心，并与项伯约为亲家。项伯当天夜里返回军营对项羽说：“刘邦不率先攻破关中，你怎么敢进入呢？现在别人有大功劳我们反而攻打他，不道义啊，不如就善待他吧。”项羽答应了。